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多摩川の中流には，かつて武蔵の国府があり，武蔵国の中心であった．東方の江戸に中心が移ってからは，江戸の近郊として，おおむね幕府の直轄領（天領）に属していた．明治維新の際，品川県・韮山県などが置かれ，その管轄に入ったが，1871年（明治4）の廃藩置県で，多摩郡の大部分（北・南・西の三多摩）は神奈川県に，多摩郡の一部分（東多摩）は東京府に所属させられた．のち東多摩郡は南豊島郡と合わせて豊多摩郡となった．
1893年（明治26）三多摩は神奈川県から東京府に編入されたが，その理由には東京市の水道源として，玉川上水及び多摩川の涵養地域を一手に管理する必要があげられている．
多摩川を境にして北岸は北多摩郡，南岸は南多摩郡があり，上流に近い部分は西多摩郡があった．しかし，東京の拡大，近郊の発展により，これらの町村は次第に都市化して，市制を施行するものも多く，北多摩郡は1970年に全域市制を施行して消滅，南多摩郡も翌1971年に全域市となって消滅した．
以下，多摩川中流域に属する市町村ごとに町村制施行以後における行政区の変遷を記述する．
〔北多摩地域〕
昭島市……1902年（明治35）拝島村成立，1928年（大正3）昭和村成立．1941年，昭和町成立．1954年（昭和29）拝島村と昭和町が合体して，昭島市成立．
立川市……1889年（明治22）立川村独立．1923年（大正12）立川町成立，1940年（昭和15）立川市成立．1963年（昭和38）砂川町を立川市へ編入．現市域確定．
国立市……1889年（昭和22）谷保村成立．1951年（昭和26）国立町成立．1967年（昭和42）国立市成立．
国分寺市……1889年（明治22）国分寺村成立．1940年（昭和15）国分寺町成立．1964年（昭和39）国分寺市成立．
小金井市……1889年（明治22）小金井村成立．1937年（昭和12）小金井町成立．1958年（昭和33）小金井市成立．
府中市……1889年（明治22）府中町・西府村・多摩村成立．1954年（昭和29）1町2村合併して府中市成立．
三鷹市……1889年（明治22）三鷹村成立，1940年（昭和15）三鷹町成立．1950年（昭和25）三鷹市成立．
武蔵村山市……1889年（明治22）岸村はじめ4カ村組合村成立．1917年（大正6）合併して村山村成立．1954年（昭和29）村山町成立．1970年（昭和45）武蔵村山市成立．
瑞穂町……1889年（明治22）箱根ケ崎村はじめ4カ村組合村成立．1940年（昭和15）4カ村組合が合併，瑞穂町成立．
〔西多摩地域〕
羽村町……1889年（明治22）西多摩村成立．1956年（昭和31）羽村町成立．
福生市……1889年（明治22）福生村・熊川村で2カ村組合役場を設置．1940年（昭和15）福生・熊川両村合併，福生町成立．1970年（昭和45）福生市成立．
秋川市……1889年（明治22）東秋留村・西秋留村成立．1921年（大正10）多西村成立．1955年（昭和30）3カ村合併により秋多町成立．1972年（昭和47）秋川市成立．
〔南多摩地域〕
八王子市……1889年（明治22）八王子町・小宮村・横山村・元八王子付・恩方村・川口村・加住村・由井村・浅川村・由木村の1町9カ村成立．1917年（大正6）八王子市成立．1927年（昭和2）浅川町成立．1934年（昭和9）小宮町成立．1941年（昭和16）市域に小宮町編入．1955年（昭和30）市域に6カ村編入．1959年（昭和34）市域に浅川町編入．1964年（昭和39）市域に由木村編入．
日野市……1889年（明治22）日野宿・桑田村・七生村の3カ宿村成立．1893年（明治26）日野町成立．1901年（明治34）桑田村を日野町に編入．1958年（昭和33）七生村を日野町に合併．1963年（昭和38）日野市成立．
多摩市……1889年（明治22）多摩村成立．1964年（昭和39）多摩町成立．1971年（昭和46）多摩市成立．
稲城市……1889年（明治22）稲城村成立．1957年（昭和32）稲城町成立．1971年（昭和46）稲城市成立．